Succès du financement des appels d'offres
Financement pour soutenir des essais cliniques randomisés canadiens à fort impact fourni par le Consortium ACT pour les chercheurs d’essais cliniques au Canada.
Table des matières
Appel d’offres 3 -Évaluation des biotechnologies canadiennes avec des essais randomisés contrôlés (ERC)
Le Consortium Accélérer les Essais Cliniques (AEC) a diffusé notre troisième appel à candidatures RFA 3 : Évaluation des biotechnologies canadiennes avec des essais randomisés contrôlés (ERC). L’objectif de RFA 3 était de financer des partenariats avec des entreprises biotechnologiques sous contrôle canadien et des chercheurs en essais cliniques du réseau ACT/AEC.
Nous avons reçu 30 candidatures qui ont fait l’objet d’un processus d’évaluation par des pairs ciblé, où chaque candidature a été examinée par un total de 10 évaluateurs indépendants – 5 évaluateurs avec une expérience en essais cliniques et 5 évaluateurs avec une expérience en biotechnologie. Au total, près de 2 000 000 $ CAD ont été attribués pour soutenir les essais cliniques de biotechnologies canadiennes. Un grand merci à ceux qui ont soumis des candidatures et à ceux qui ont participé au processus d’évaluation par les pairs.
Nous sommes ravis d’annoncer les candidatures financées par RFA 3 (par ordre alphabétique) :
PI: Dr. Hance Clarke, Dr. Paul Karanicolas
Biotech: AmacaThera
Rationale: AmacaThera has developed a novel injectable, local sustained release drug delivery technology, called AmacaGel, which is composed of a physical blend of hyaluronan and methylcellulose. AmacaThera has developed a 3-day release formulation of ropivacaine using AmacaGel that is designed to deliver 3 days of post-operative pain control, to enable a
reduction of opioid usage associated with the current standard of care. To date, AmacaThera has shown human safety of AmacaGel alone in a Phase 1a study, but not yet studied AmacaGel in combination with an active drug. The study proposed here aims to show safety and efficacy of AMT-143 in humans, allowing advancement to surgical pain indications in future trials.
Question: Does AMT-143 provide 3-days of sustained ropivacaine release in humans?
Participants: The study will consist of four cohorts, each representing an ascending single dose of treatment. A total of 28 healthy volunteer participants will be randomized within four cohorts (7 per cohort), starting at the lowest dose. If needed, additional participants will be enrolled to replace dropouts or withdrawals.
Intervention: Subcutaneous (SC) administration of single ascending doses of AMT-143.
Outcomes: The primary objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of AMT- 143 following SC administration of single ascending doses at 4 dose levels in healthy participants. The secondary objectives of this study are to assess the pharmacokinetic (PK) profile, pharmacodynamics (PD), and the local analgesic effect of AMT-143.
Impact: AMT-143 has the potential to provide superior control of postoperative pain, simplify pain management, and reduce the need for opioid medications. This trial will provide critical data that will be leveraged to help AmacaThera raise additional capital and provide necessary data to proceed with additional clinical trials examining postoperative pain reduction. The
connection between AmacaThera and Drs. Karanicolas and Clarke, combined with funding from the ACT, will enable advancement of this important technology for non-opioid post-operative pain management, which will benefit patients by providing quicker recovery without the need for opioids.
PI: Dr. Michael Walsh, Dr. Peter Margetts, Dr. Pavel Roshanov
Biotech: Qidni
Background: 3 million individuals receive dialysis for kidney failure globally but 8 million should be treated with dialysis. The majority of untreated kidney failure is due to inaccessibility of dialysis. Even in developed countries, like Canada, remote dwelling individuals can not easily access dialysis and must relocate, or have dialysis provided at very high cost to the health system. Technological innovations to make dialysis more accessible and affordable are needed.
Qidni developed a novel dialysis system that is portable and requires only two litres of normal saline (rather than a reverse osmosis filtration unit requiring 500 litres of water per treatment). This technology was successfully trialed in animals for multiple treatments and single treatments of humans with kidney failure. Whether the Qidni system is similarly effective and safe over repeated treatments to conventional hemodialysis is not established. This will determine whether the Qidni system can be used as a simple replacement for conventional dialysis. The Evaluation of Qidni Urea And metabolite cLearance in maintenance Dialysis (EQUAL Dialysis) is a randomized crossover trial of patients receiving chronic hemodialysis. It will evaluate the clearance of small and middle molecules as well as the safety of hemodialysis with the Qidni dialysis system compared to conventional dialysis over a period of three months.
Primary Objective: to establish whether the Qidni dialysis system provides similar small and middle molecule clearance compared to conventional high-flux dialysis over 3 months.
Secondary Objective: to establish the safety of the Qidni dialysis system.
Participants: Maintenance hemodialysis patients receiving stable dialysis thrice weekly for at least 90 days prior to randomization. Potential participants are excluded if they are likely to receive a kidney transplant within the next 6 months, likely to die within the next six months according to their attending nephrologist, have an active major medical problem that is untreated, or have missed more than one outpatient dialysis treatment in the last 4 weeks.
Intervention: dialysis three times per week with the Qidni dialysis system for 12 weeks.
Control: dialysis three times per week with conventional, high-flux hemodialysis for 12 weeks.
Outcomes: efficiency of dialysis will be assessed through differences in clearance of a panel of small and middle molecular weight biomarkers We will assess safety by changes in blood tests as markers of hemolysis and inflammation, biophysical markers and serious adverse events.
Anticipated Impact: This trial will inform the modifications of the current Qidni dialysis system required prior to routine clinical use and its next stage of testing. Ultimately Qidni will increase the availability of dialysis globally, and options for Canadian patients with kidney failure.
PI: Dr. Karen EA Burns, Dr. Andrew Seely
Biotech: Therapeutic Monitoring Systems Inc.
Problem: Extubation (i.e., endotracheal tube removal) that is timely and safe in intensive care unit (ICU) patients is vitally important as prolonged mechanical ventilation and failed attempts at extubation (i.e., re-intubation<48 hrs; 15% incidence) are associated with increased, morbidity, mortality, ICU stays, and hospital costs (~$45k every time it occurs). A Spontaneous Breathing Trial (SBT), performed by respiratory therapists (RTs) is the current standard of care to assess a patient’s readiness for extubation. However, SBTs are performed variably and have poor ability to predict successful extubation. There is an urgent need to improve and standardize extubation decision-making in the ICU.
Innovation: In a multicentre study (n=721), we found that decreased respiratory rate variability (RRV) during SBTs predicted extubation failure better than other indices. We imbedded this RRV predictive model into a novel software tool called Extubation Advisor (EA), alongside a standardized extubation readiness checklist, RT’s assessments of risk, and individualized risk mitigation strategies. We showed the ability to deliver EA reports to the bedside and the acceptability of the EA tool to respiratory therapists (RTs) and physicians (MDs) in a preparatory observational study (n=117; 2 ICUs) and Phase 1 interventional study (n=29; 3 ICUs),. We are poised to evaluate EA in a multicenter, pilot trial.
Patients: We will include 100 critically ill adults from 10 centers in Canada who are invasively ventilated for >24 hours and who are ready to undergo an SBT with a view to extubation.
Intervention: Patients in the intervention arm will undergo an EA assessment and their treating clinicians (RTs, MDs) will receive an EA report for each SBT that is conducted. The EA report will help guide, rather than direct, extubation decision-making by ICU MDs.
Control: Patients in the control arm will receive standard care. SBTs will be directed by clinicians, using current best evidence. No EA assessments will be made and no EA reports will be generated.
Outcomes: Our primary feasibility outcome will reflect our ability to recruit the desired population. Secondary feasibility outcomes will assess rates of (i) consent (for eligible patients approached), (ii) randomization, (iii) intervention adherence, (iv) crossovers (EA to standard care and standard care to EA), and (v) completeness of clinical outcomes collected. We will also assess the usefulness of the tool to MDs. The future primary outcome of a definitive trial is time to successful ventilatory liberation.
Timeline: With CIHR funding and ACT funding (to aid in offsetting the 23% CIHR budget cut), we expect to initiate the multicentre pilot trial in August 2023 and bring it to completion by September 2024 with recruitment of 1-2 patients/centre/month.
Impact: The LEADS trial is novel, low-risk, with potential high impact. It will be the first trial to evaluate a bedside decision support tool to assist ICU clinicians with extubation decision-making. The trial is both clinically and commercially relevant. It aims to inform the design of a future, large-scale RCT that will examine extubation outcome and improve the process of care delivery during ventilator liberation in ICUs.
PI: Dr. Rebecca Auer, Dr. Paul Karanicolas
Biotech: Qu Biologics
Summary: PERIOP-06 is a Phase 2, multi-center, randomized, placebo-controlled study of 115 participants scheduled to undergo surgical resection of liver metastases from colorectal cancer. It is designed to establish the safety and efficacy of perioperative administration of the Site Specific Immunomodulator QBECO for the attenuation of postoperative immune suppression and improvement of progression-free survival (PFS). The hypothesis of PERIOP-06 is that QBECO will ‘train’ innate immune cells, thereby preventing postoperative immune suppression, resulting in clearance of micrometastatic disease in the early postoperative period.
Primary endpoint: Two‐year progression-free survival (PFS) rate.
Secondary endpoints: Efficacy: a) Clearance of circulating tumour (ct) DNA; b) Five‐year overall survival.
Safety: c) Side‐effect profile of QBECO; d) Quality of recovery and postoperative Morbidity.
Correlative endpoints: a) Immune cell phenotype by mutiparameter flow cytometry; b) Immune cell functional assays,
including Natural Killer Cell Activity (NKA)™, TruCulture™ immunoassays and CD33+ immune cell suppression assay; c) Serum analysis of inflammatory and anti-inflammatory proteins; d) Tumor microenvironment profiling assessing immune gene and protein expression of tissue biopsies.
Treatment: Study treatment will consist of the drug, QBECO (0.1 mL/dose) or placebo, administered by subcutaneous self-injection every second day between 11 – 120 days preoperatively and for 41 days postoperatively. Participants will be randomized 1:1 QBECO:placebo.
PI: Dr. Matthew James, Dr. Neesh Pannu, Dr. Daniel Muruve
Biotech: Arch Biopartners Inc.
Rationale: People with a variety of chronic diseases frequently require hospitalization, where they are often administered nephrotoxic medications that result in iatrogenic acute kidney injury (AKI) in up to 30% of exposed patients. AKI is associated with several adverse outcomes including prolonged hospitalization, hospital readmission, progression to chronic kidney disease (CKD), kidney failure, cardiovascular (CV) events, and mortality.
Question: Does cilastatin, a drug repurposed for prevention of nephrotoxic AKI, reduce clinical kidney and cardiovascular (CV) outcomes, in hospitalized patients exposed to nephrotoxic medications.
Participants: The electronic clinical information system within hospital pharmacies in the six largest tertiary care hospitals in Alberta will be used to screen for patients initiating therapy with one or more agents that mediate AKI via kidney tubular uptake and inflammatory injury.
Intervention: Trial participants will be randomized 1:1 to receive cilastatin or placebo, which will be administered for the duration of nephrotoxic medication exposure and continued for 24 hours following the last dose of the nephrotoxic medication.
Outcomes: The primary outcome will be a composite of major adverse kidney or CV events at one year. Secondary endpoints will include the components of the major adverse kidney outcome (≥35% decline in glomerular filtration rate, kidney failure, or death) and CV outcomes (myocardial infarction, stroke, heart failure, or death), incidence of AKI, length of hospital stay, all-cause readmission, and death. A Vanguard phase targeting recruitment of 324 patients over one year will be completed to assess feasibility of a large full-scale trial. If successful, the full trial will require recruitment of 1,680 patients (840 each to the cilastatin and placebo arms) to achieve 90% power to detect a 20% reduction in the primary outcome based on a 30% incidence in the eligible participants in the placebo arm, with a type 1 error rate of 0.05 and allowing for a 10% loss to follow-up.
Anticipated Impact: Nephrotoxic AKI is common and associated with poor outcomes. Cilastatin can prevent nephrotoxic and inflammatory kidney injury, with the potential to improve current approaches to care that lead to drug avoidance, which is suboptimal as it denies patients from receiving otherwise best therapies. If proven effective, cilastatin could prevent more than 10,000 episodes of AKI in Canada each year and avoid major adverse kidney and CV outcomes, saving approximately $78 million annually.
PI: Dr. Sandra Ofori, Dr. Michael McGillion
Biotech: Cloud DX
Background: Patients discharged after non-elective surgeries (i.e., semi-urgent cancer, urgent, or emergent surgeries) are at substantial risk (i.e., 25%) of post discharge acute-hospital care, i.e., emergency department visits or re-admission. We have undertaken RCTs evaluating virtual care and remote automated monitoring (VC-RAM) biotechnologies after surgery. Our VC-RAM research program has demonstrated that it is only credible to expect virtual care with RAM to impact outcomes if these interventions identify problems and lead to changes in patient management. We have gained insights into the biophysical thresholds that should be used to alert healthcare providers and the response pathways to change care and improve outcomes. We propose to undertake the PVC-RAM-2 trial to establish the efficacy of biotechnology-enabled virtual care with RAM after non-elective surgery.
Primary Objective: Among patients who have undergone non-elective surgery, to determine the effect of virtual care with RAM on the 45-day risk of acute-hospital care (i.e., a composite of hospital readmission and emergency department or urgent-care centre visit).
Methods: We will randomize 2000 patients to virtual care with RAM or standard care as soon as possible after patients undergo non-elective surgery. Patients, health-care providers, and study staff will be aware of treatment assignment, but outcome adjudicators will be masked to treatment allocation. Patients in the experimental group will receive a tablet computer and RAM biotechnology by Cloud DX to measure their daily vital signs and weight. In the first 14 days after discharge, patients will take daily biophysical measurements and wound photographs and interact with nurses virtually. Nurses will escalate care to pre-assigned perioperative physicians if patients’ RAM measurements exceed predetermined thresholds, patients report specific symptoms (e.g., syncope), they identify drug errors, or they have concerns about patients’ health that requires a physician’s attention. Physicians will interact with patients virtually via the tablet computer, and they will add or modify treatments as appropriate. A maximum of two 7-day extensions to the virtual care with RAM intervention will be possible depending on patients’ clinical needs. In the standard care group, patients will receive post-hospital discharge management according to usual care.
Expertise and Infrastructure: The coordinating centre is the Population Health Research Institute (PHRI), a world-leading research institute with extensive infrastructure and high-qualified personnel specializing in the conduct of large RCTs. The PHRI is linked to our new state-of-the-art virtual care with RAM research facility, the PROTECT Laboratory (funded by the Canadian Foundation for Innovation), which will serve as the central operational command centre for the trial.
Expected Outcomes: We expect PVC-RAM-2 will demonstrate, among adults who have undergone non-elective surgery that, compared to standard care, virtual care with RAM reduces post discharge acute-hospital care. We also expect improvements in our secondary and tertiary outcomes: index length of hospital stay, medication error detection and correction, surgical site infection, post-operative pain, health services utilization-related costs, re-operation, composite of postoperative complications, death, and health-related quality of life (HRQL).
Appel d’offres 2 – Progrès dans la conduite d’essais contrôlés randomisés
Divisé en deux volets distincts, notre appel à propositions de l’appel d’offres n° 2 visait à catalyser la recherche innovante. Au total, nous avons alloué un financement substantiel à 13 projets. Le volet 1, consacré aux nouvelles conceptions, bénéficie d’un financement total de 1,5 million de dollars pour 8 projets. Le volet 2, qui cible les SWAT, dispose quant à lui d’une enveloppe de 400 000 dollars pour cinq projets. Notre processus d’évaluation est adapté aux caractéristiques uniques de chaque cours d’eau.
Volet 1 :
La recherche de modèles d’essais non conventionnels mais robustes qui favorisent l’efficacité sans sacrifier la crédibilité. Nous continuons à mettre l’accent sur les essais présentant un risque minimal de biais et fournissant des informations exploitables.
Stream 1
PI: Dr. Naveen Poonai
Rationale: Lacerations account for almost 50% of procedures in children who present to the emergency department (ED). The most effective anxiolytic is unknown. Even with consistent use of topical anesthetics, most children experience significant distress during laceration repair. Procedural distress is associated with nightmares, anxiety, aggression, and withdrawal in >50% of children for up to a week. Almost 80% of children are physically restrained by healthcare providers (HCPs) for procedures such as laceration repair, despite the anxiolytic midazolam being available for >80% of children. Restraint has moral, ethical, legal, and safety implications and can result in prolonged psychologic stress and physical trauma in children. Needle-related distress may also cause phobias that continue into adulthood, leading to avoidance of preventive healthcare such as vaccinations. Measures to manage distress during laceration repair are associated with higher caregiver satisfaction and less physical restraint. The Canadian Paediatric Society (CPS) strongly recommends managing distress during medical procedures but lacks guidance for laceration repair, which in young children, is resource-intensive, often requiring many HCPs at the bedside. Unfortunately, in the last decade, ED visits have risen by 28% while registered nurses have decreased by 34%. Intranasal midazolam (INM) is the most common anxiolytic for laceration repair in children,2 but its benefit is unclear. In some studies, INM was superior to placebo, while others reported up to 86% of children still required physical restraint. A 2022 systematic review found INM produces “sufficiently intense” sedation for laceration repair but most trials lacked validated measures of anxiolysis. Also, up to 40% of children experience severe nasal pain with administration, even with co-administered anesthetic. Newer agents, intranasal dexmedetomidine (IND) and inhaled nitrous oxide (N2O), have shown more promise. N2O is well tolerated and can be administered by nurses. Its efficacy compared to INM and IND is uncertain, but its rapid onset and offset is potentially advantageous in busy EDs.
Question: In children 2-12 years with a laceration requiring suture repair in the ED, is INM, IND, or N2O associated with the least behavioral distress on the Observational Scale of Behavioral Distress – Revised (OSBD-R)?
Methods: The OSBD-R will be scored by 2 independent outcome assessors using video capture of the repair. The vanguard phase will randomize 50 participants at the lead site. We will evaluate feasibility outcomes that may inform protocol modifications for a full-scale 4-center adaptive trial using a Bayesian framework to rank anxiolytics, allowing clinicians to compare their relative benefits with greater power and fewer participants. Based on an interim futility analysis, we will drop the least effective intervention, decreasing the chances of a child being randomized to a less effective anxiolytic, and enroll 159-315 participants. We will conduct an economic analysis using a Bayesian framework to weigh length of stay (LOS), and costs associated with drugs, personnel at the bedside, and managing adverse events (AEs).
Primary Outcome: OSBD-R during laceration repair
Feasibility Outcomes: (i) Consent rate; (ii) compliance with primary outcome; (iii) rate of follow-up Secondary Outcomes: (i) Delayed maladaptive behaviors (Post-Hospital Behavior Questionnaire (PHBQ)); (ii) need for additional anxiolytic/sedation; (iii) need for physical restraint; (iv) AEs
Anticipated Impact: Our findings may improve the healthcare experience for children, enhance patient flow and personnel resource allocation in the ED, and showcase a novel adaptive design that can be translated to other areas. The vanguard phase will optimize recruitment and retention for the full-scale trial.
Stream 1
PI:Dr. Jason Weatherald, Dr. Lisa Mielniczuk
Rationale: Right ventricular (RV) failure is a common cause of death and disability in patients with pulmonary hypertension (PH) regardless of etiology. There are currently few effective therapies that treat RV failure and restore RV function. As such, there is an urgent need to develop new, effective treatments.
Question: Is it feasible to perform a multicentre adaptive platform trial in Canada for testing multiple potential therapies for RV failure due to PH?
Participants: Symptomatic patients with PH due to pulmonary arterial hypertension (group 1 PH), cardiac disease with normal ejection fraction (group 2 PH), lung disease (group 3 PH), or chronic thromboembolic disease (group 4 PH) with RV dilation and dysfunction on echocardiogram, elevated Nterminal
pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) levels, and who are on stable therapies for underlying PH for at least 1 month.
Interventions: 30 patients will be randomized 1:1:1 to empagliflozin 10 mg daily, ranolazine 500 mg twice daily increasing to 1000 mg twice daily, or placebo plus standard of care.
Outcomes: The primary outcome is feasibility, defined as 1) The proportion of eligible patients approached that consent (target >50%), 2) The proportion of patients who consent that are randomized (target >90%), 3) Average enrolment rate per centre (target 1 patient per centre/month), 4) Loss of follow
up (target at 16 weeks <5%), 5) Ability to capture data for secondary outcomes (Target >95% completion). Secondary outcomes are changes in RV function on echocardiogram, NT-pro-BNP, feasibility and validity of remotely measured 6-minute walk distance with a novel app (Walk.Talk.Track.), patient-reported outcomes, clinical events, and safety/tolerability. In parallel, we will develop and validate a large language model approach to identifying potentially eligible participants based on echocardiogram reports from a community-based echocardiography lab.
Anticipated impact: RV failure is a devastating complication of PH with few treatment options, often resulting in morbidity and mortality. A platform trial design is ideally suited for testing several existing and novel therapies in heterogeneous populations with RV failure. This feasibility trial will set the stage
for a phase 2 CRAVE platform trial, which can improve efficiency over existing approaches and potentially transform the clinical trials landscape in PH and RV failure. Our Canadian network is well positioned to launch and execute this complex initiative based on our highly centralized care structure, a patient-oriented national network of clinical and research centres, and a well-developed pre-clinical pipeline that can feed into the CRAVE platform to test novel future discoveries.
Stream 1
PI: Dr. Samuel Silver, Dr. Amber Molnar
Dial-Bicarb Trial Summary
Background and rationale: Hemodialysis is a life sustaining treatment for people with kidney failure, but many aspects of hemodialysis care lack high quality evidence. One of the critical functions of dialysis is correction of metabolic acidosis. This is achieved by adding bicarbonate to the dialysis solution (dialysate). However, the optimal concentration of dialysate bicarbonate is unknown, and the current concentrations used are highly variable across hemodialysis centres. Observational data suggest when the concentration of dialysate bicarbonate is too high, it may increase the risk of death and hospitalization, but when the concentration is too low, it fails to correct metabolic acidosis.
Research question: In outpatients receiving maintenance hemodialysis, does providing a higher vs. lower dialysate bicarbonate concentration (38 mmol/L vs. 32 mmol/L) as a centre policy alter the risk of all-cause non-elective hospitalization (treated as a recurrent event) or all-cause mortality?
Methods: We will conduct a pragmatic, registry-based, open-label, cluster-randomized trial with altered patient consent that will be embedded into routine care in hemodialysis centres across 5 provinces. The trial has been codesigned with patients as full partners. We will efficiently obtain information on patient characteristics and outcomes from large administrative databases. The vanguard phase of this trial will take place in 20 (~25%) hemodialysis centres across Ontario (sites of Drs Silver, Molnar, and Garg), including a pre-specified subgroup of 100 patients in whom we will obtain patient consent for post-dialysis bloodwork (post-dialysis labs are not routinely done) to measure the relationship between the dialysate bicarbonate concentration and post-dialysis pH, bicarbonate, and other electrolytes.
Potential impact: If a lower dialysate bicarbonate concentration is shown to be superior, it could be easily adopted as the standard of care by hemodialysis units globally at no added cost. Our research team has conducted pragmatic trials in hemodialysis populations using this approach (clinicaltrials.gov NCT04079582 and NCT02628366), which is inclusive (very few patients are excluded), cost-efficient, and methodologically robust (i.e., low risk of bias). The vanguard phase of Dial-Bicarb will ensure intervention fidelity and acceptability in 20 Ontario hemodialysis units before wider trial activities nationally, as well as further develop experience in cluster-randomized registry-based trials that can be translated throughout the ACT Consortium.
Stream 1
PI: Dr. Ann Young
KidneyCareOutreach Trial Summary
Rationale: Despite efforts to improve the recognition of chronic kidney disease, late referrals for specialized kidney care continue to be a problem. Many at-risk individuals in the population are not receiving evidence-based therapies that could significantly slow their disease progression. To help address this, we designed a new KidneyCare Outreach program that will connect individuals at high risk of kidney failure with specialist care. Our 2-year pilot trial will assess program feasibility and process-of-care outcomes. The pilot will serve as the vanguard phase for a larger trial designed to prove that our KidneyCare Outreach program versus usual care reduces the incidence of kidney failure.
Objectives: To assess the feasibility of our KidneyCare Outreach program features and to compare process-of-care outcomes between individuals randomly allocated to the intervention vs. usual care.
Participants: Adults in Ontario with a 2-year predicted risk of kidney failure ≥25% or an estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤15 mL/min per 1.73 m2 who are not receiving nephrologist care. We will identify all eligible adults in Ontario using a case-finding algorithm applied to administrative healthcare data at ICES. The sample size for the pilot trial will be 200 eligible individuals with complete contact information.
Intervention: A concealed allocation scheme will be generated at ICES and eligible individuals will be randomly assigned 1:1 to the intervention group or usual care (control group). Those in the intervention group will be contacted and invited to participate in the KidneyCare Outreach program. Those who agree to participate will complete confirmatory lab tests, be assessed by a trial nephrologist via telemedicine, and be referred to a local nephrologist for ongoing management.
Outcomes: Key program features (assessed in the intervention group only) will include the contact-to-enrollment ratio, intervention uptake, and the positive predictive value of the case-finding algorithm. Process-of-care measures (assessed in both the intervention and usual-care groups using ICES data) will include outpatient nephrology assessment and new use of kidney-protective medications.
Impact and Innovation: The KidneyCare Outreach program is designed to serve as a health system safety net for individuals who have not received adequate care for a life-threatening illness. Our trial will provide proof of concept for the novel use of administrative health data to identify high-risk individuals and connect them with specialized care. If successful, this approach may be used more broadly for the early detection of other serious health conditions that can be identified using administrative healthcare data. Our research will also support the modernization of privacy legislation for the judicious use of these data for better patient healthcare.
Stream 1
Dr. Corinne Hohl
Rationale: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) has become endemic and continues to incur substantial acute care resources: Over 5,000 patients were continuously admitted to Canadian hospitals in the winter of 2022/23. Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®, called nirmatrelvir) is the only licensed oral therapy for patients with mild to moderate COVID-19 to prevent progression of mild to moderate COVID-19 to severe disease. However, nirmatrelvir has never been evaluated for patients discharged from Emergency Departments (EDs) and remains under-prescribed. This, even though ED discharged patients are at high risk for developing severe disease, Post COVID-19 Condition (PCC), and have 15-fold greater mortality than patients who never seek care in EDs.
Question: Among adults with mild to moderate COVID-19 who are discharged from EDs is treatment with nirmatrelvir more effective than standard care in reducing a composite endpoint of COVID-19-related hospitalization or mortality at 28 days?
Participants: We will enroll adults 18-49 years old with mild to moderate COVID-19 and >1 comorbidity who are discharged from an ED, and adults >50 years of age with mild to moderate COVID-19 regardless of comorbidity status. We will exclude patients who meet provincial nirmatrelvir prescribing guidelines.
Intervention: Nirmatrelvir for a 5-day oral treatment course initiated within 5 days of symptom onset.
Outcomes: The primary outcome for the pilot trial will be the mean monthly recruitment rate. The primary outcome for the final trial will be a composite of COVID-19-related admissions or mortality; secondary outcomes include PCC, all-cause hospitalization, all-cause mortality, adverse events, and health service use.
Methods: We are working in close partnership with CanTreatCOVID, a CIHR-funded pan-Canadian adaptive platform trial in primary care to develop a national, pragmatic, individually randomized, open-label ED-based adaptive platform trial. We will evaluate nirmatrelvir as the first treatment arm. A Trial Steering Committee (TSC) will recommend additional treatment arms as new therapeutic agents become available. Patients randomized to the control arm will receive standard care. We will calculate the mean monthly recruitment rate for the proposed pilot and aim to recruit 100 patients from >5 study sites to demonstrate feasibility of the final trial. The primary analysis of the final trial will be a Bayesian logistic regression model stratified by age and vaccination status following intention-to-treat. Given the Bayesian approach, there is no pre-defined sample size.
Anticipated Impact: EDs are critical access points for the healthcare system for patients with acute respiratory syndromes. The pilot will determine the feasibility of an ED-based adaptive platform trial to evaluate therapies for mild to moderate COVID-19 which would be implemented at 51 CCEDRRN EDs in 8 provinces. The results of the final trial will be applicable to the >13,000 COVID-19 patients per month being discharged from EDs across Canada, while enhancing pre-pandemic preparedness.
Stream 1
PI: Dr. Kristin K Clemens, Dr. Louise Moist
Rationale: Over half of patients with type 2 diabetes (DM2) live with obesity.1 Obesity not only contributes to cardiovascular events and glycemic complications,2 but mounting evidence supports its causal role in the risk and progression of kidney disease including end-organ failure (end-staged kidney disease or ESKD).3 Obesity can also disqualify patients from accessing life-saving kidney transplantation.4 We have no evidence on how to effectively support weight loss in people with DM2 and advanced CKD (estimated glomerular filtration rate or eGFR <30 ml/min/1.73m2), in a patient-centered and accessible manner.
We propose a vanguard study to understand the feasibility of conducting a large, pragmatic randomized controlled trial (RCT) on the effectiveness of a weight management program (WMP) in DM2, obesity and high-risk CKD. The primary outcome of our multijurisdictional trial will be % weight change from baseline, with secondary outcomes focused upon access to transplant, cost effectiveness, glycemic control and quality of life. Before proceeding with a multi-site trial of thousands of patients, we will conduct a vanguard study to answer the following questions:
1) Is participant recruitment into a large multi-centered trial feasible?.
2) Will participants remain adherent to their assigned treatment arm over 6 months?
3) Will participants find our program acceptable?
4) Will safety events preclude us from testing our intervention in a larger RCT?
Hypothesis: We hypothesize that a large, pragmatic RCT of a co-developed WMP will be feasible, that participants will remain adherent to their treatment assignment, that our program will help patients reach a threshold body mass index (BMI) <35 kg/m2 for transplantation (target measure of most transplant programs),5 and that our WMP will be acceptable and accessible to real-world patients.
Participants: Adults aged 18 years or older with established DM2, a body mass index (BMI) >35 kg/m2,5 and a >10% risk of ESKD (Kidney Risk Factor Equation) requiring renal replacement therapy in 2 years.
Intervention and control: Co-developed WMP that offers nutritional support (balanced kidney/DM diet with an aim for 500 kcal deficit/day), subcutaneous weekly semaglutide (minimum 0.25 mg per week), tailored behavioral recommendations, and an individualized
exercise plan. The program will be administered every 4-8 weeks by telemedicine, for a total duration of 6 months. The control arm will receive usual care (usual dietary and exercise advice recommended by kidney care team).
Outcomes: Primary feasibility outcome: Recruitment of at least 60 participants from three clinical centers over 12 months. Secondary outcomes: 1) >75% drug adherence (i.e. semaglutide) in the intervention arm, with <25% cross-over (i.e. initiation of semaglutide) in the usual care arm, 3) Acceptability of intervention to participants of different demographics, gender identities, races and socio-economic backgrounds, 4) Adverse events including kidney injury (AKI), hypoglycemia, gastrointestinal side effects, and frailty (Clinical Frailty Scale).
Anticipated impact: Successful conduct of OK TRANSPLANT-1 will lay the groundwork for a multicentered, pragmatic RCT that uses the same methods and data sources, but on a much larger scale. This trial will have the potential to improve access to transplantation, health and quality of life.
Stream 1
PI: Dr. Emilie Belley-Côté, Dr. Richard Whitlock
Rationale for Stream 1: Recurrent events, particularly hospitalizations, are common in patients with cardiovascular disease. Repeat events are often ignored in cardiovascular trials in favour of time to first event which reduces the power for a given sample size and ignores patients’ true experience as well as the burden to health-care providers and health systems (both on resources and on finances). As one of the first large trials using a total events analysis, SAFE will lead the way for future trials that are more efficient, requiring a smaller sample size and shorter follow-up.
Background: Atrial fibrillation (AF) is a tachyarrhythmia that impairs cardiac function and, over time, causes the left atrium to dilate and lose its transport function promoting thrombus formation. AF ablation is the creation of scars to the atrial tissue to try and disrupt the faulty electrical signals causing
arrhythmia. Restoring sinus rhythm through surgical ablation of AF may prevent cardiovascular complications such as heart failure and stroke. Of the 10% of patients undergoing cardiac surgery who have AF, only one third receive concomitant AF ablation. Despite promising observational data and small randomized controlled trials, AF ablation’s benefit has never been definitively confirmed. Cardiac surgery provides the only opportunity to study AF ablation in a blinded manner, generating important data for the cardiac surgery and arrhythmia fields.
Study Design and Methods: The Surgical Ablation of Atrial Fibrillation Efficacy (SAFE) trial will evaluate whether concomitant surgical AF ablation in adult patients with a history of AF undergoing cardiac surgery impacts hospital readmissions with heart failure. Patients with persistent or paroxysmal AF will be eligible. Before cardiac surgery, participants will be randomized to surgical AF ablation or no ablation. All participants will undergo left atrial appendage occlusion, receive antithrombotic and heart failure therapies according to guidelines, and will be followed for a median of 4 years.
Objectives and Outcomes: The primary objective of the SAFE vanguard trial is: Is a large trial evaluating the impact of concomitant surgical AF ablation feasible? The feasibility outcomes are: 1) The average enrolment rate of 3 patients per centre per month, 2) the proportion of patients that crossover is <5%. The primary objective of the SAFE main trial is to examine the impact of concomitant surgical ablation of AF on hospital readmissions for heart failure. Other important outcomes include death, stroke, freedom from atrial tachycardias and quality of life measures.
Sample Size and Statistical Considerations: The SAFE vanguard trial will enroll 100 patients. Unless there are major protocol changes, these patients will be rolled in the main trial. The sample size for the SAFE main trial is 2000. The LAAOS III trial suggests that 11% patients have 1 or more hospital readmission for heart failure at a median of 3.8 years of follow-up. We estimated the negative binomial dispersion parameter and the common baseline hazard using Weibull distribution parameters for sample size calculation. Using 𝛂 = 0.05, and treating the outcome as a recurrent event, we used Cox proportional hazards models as extended by Andersen-Gill to calculate the sample size. SAFE will enroll 2000 patients which will provide 85% power to detect a 30% relative risk reduction.
Stream 1
PI: Dr. Jessica Spence, Dr. Deborah Siegal
Rationale: About 50% of patients undergoing cardiac surgery require red blood cell (RBC) transfusion, with an average of 3 RBC units administered per patient. Given the limited blood supply and harms of transfusion, evidence-based blood conservation strategies are a priority. Retrograde autologous priming (RAP) is a simple technique whereby the patient’s own blood, rather than crystalloid fluid, is used to prime the cardiopulmonary bypass (CPB) circuit, thereby minimizing hemodilution, a potentially modifiable contributor to RBC transfusion. In small randomized controlled trials, RAP reduced the incidence of RBC transfusion by 40% and the mean number of RBC units transfused by 38%. However, RAP is not routinely used due to uncertainty about overall benefit and potential harms. Routine RAP may be beneficial, but this needs to be confirmed in a large pragmatic randomized trial. The goal of this vanguard pilot trial is to assess the feasibility of a full-scale multicentre randomized cluster crossover trial to determine whether an institutional policy of routine RAP reduces the number of RBC units transfused up to 72 hrs after cardiac surgery compared to crystalloid priming. Provided no major protocol modifications are required, vanguard participants will be included in the full trial, for which we will seek separate funding after proving feasibility.
Study population: Hospitals (clusters) conducting ≥200 adult cardiac surgery cases per year will be eligible for inclusion. All adult patients undergoing cardiac surgery on CPB in a participating hospital during the trial period will be included through a waiver of individual participant consent.
Interventions: TheRAPy will compare 2 hospital-based policies for the initiation of CPB:
Routine RAP Policy (intervention)
(i) Use of arterial and venous autologous CPB priming in all adult patients undergoing cardiac surgery (minimum 300mL)
(ii) Crystalloid priming acceptable for patients with a contraindication to RAP (≤ 10% expected)
Crystalloid Priming Policy (control)
(i) Use of crystalloid priming in all patients undergoing cardiac surgery
(ii) RAP acceptable in patients with a contraindication to crystalloid priming (≤ 10% expected)
Outcomes: Primary feasibility outcome: the mean proportion of patients managed per assigned policy (i.e., protocol adherence), defined at the center-level during 12 x 4-week crossover periods (progression criterion ≥90% in each arm). Primary outcome of full-scale trial: mean number of RBC units transfused up to 72 hours after cardiac surgery per patient within a centre.
Sample size: Each of the 4 sites enrolled in this pilot vanguard trial will complete 12 separate 4-week crossover periods. Based on known case volumes, we anticipate a sample of ~4,500 patients.
Impact: Cardiac surgery accounts for a substantial proportion of the ~1 million units of RBCs transfused in Canada each year. Assuming conservatively that 10% of RBCs in Canada are used in cardiac surgery and that RAP reduces transfusion by 10%, universal implementation would save 9,250 RBC and $7,000,000 each year.
Stream 1
PI: Dr. Sylvie Aucoin
Rationale: More than 100,000 Canadians with frailty have surgery each year and experience a 2- to 5-fold increase in adverse events (AEs) and impaired recovery. Many of these AEs occur around the time of transition home from hospital, a time where patients and caregivers express the need for improved continuity and support to ensure they can effectively recover from surgery.
Question: The VICTORY Pilot Trial will assess the feasibility of a frailty-specific Virtual Recovery After Surgery (VRAS) to improve patient-centered outcomes for surgical patients with frailty. This multicenter vanguard trial will directly inform the future, fully powered VICTORY Trial, which will employ registry linkage and sequential Bayesian learning, to innovatively estimate the efficacy of frailty-specific VRAS to increase the number of days alive and at home experienced by surgical patients with frailty.
Participants: People >60 years with frailty (CFS>4) having planned, inpatient non-cardiac surgery.
Intervention: A frailty-specific VRAS program, based remote monitoring (vital signs and wound assessment) plus virtual nursing care and ‘4Ms’ geriatric assessment will be used to follow surgical patients with frailty for up to 14 days after discharge.
Control: Control participants will receive institution-standard surgical and post-discharge care.
Outcomes: Vanguard outcomes reflect trial feasibility (enrollment, intervention fidelity, complete follow-up). Full trial outcomes will include Days Alive at Home 30-days (primary); resource use (length of stay, readmissions, total hospital days, ED use), patient-reported (delirium, quality of life, pain interference, satisfaction, goal attainment) and safety (medication adverse events).
Anticipated Impact: The results of this 96-patient, 3-center vanguard randomized trial will directly inform the feasibility of a full multicenter trial powered for patient-centered and important outcomes, including whether we are likely to meet minimal (based on precision from the lower limit of the 95% confidence interval) enrollment (>20%), intervention fidelity (>7 complete assessments per participant) and complete follow-up (>90%). Results of the VICTORY vanguard will be disseminated to key stakeholders (e.g. Ontario Ministry of Health Surgical Transitions working group) and our Canadian network of centres delivering VRAS. As such, we will be positioned to complete the full VICTORY Trial, which will address key, high-priority knowledge gaps relevant to one of the most vulnerable groups who routinely have surgery (i.e., those with frailty). prioritized by patients (having adequate support and continuity to achieve improved recovery resulting in more time at home), the clinical community (evaluation of frailty-specific interventions for surgical patients with frailty), and the healthcare system (improving outcomes and reducing resource use). Furthermore, use of a virtual care model aligns with ongoing, systematic changes to healthcare delivery in the 21st century.
Volet 2 :
L’accent est mis ici sur la production de preuves solides qui améliorent le déroulement du procès. Nous avons recherché des interventions qui rationalisent les processus, renforcent l’engagement des participants et améliorent la qualité des données. Restez à l’écoute car nous entrons dans une nouvelle ère de conceptions et de méthodologies d’essai innovantes qui transformeront notre approche de la recherche clinique !
Stream 2
PI: Dr. Sylvain Lother
CAPTIVATE is a multi-centre, open-label, study within a trial (SWAT) which is nested within 3 large Canadian adaptive platform trials (APTs) that will innovate the conduct of future randomized controlled trials (RCT) by improving informed consent methods. Traditional RCT informed consent forms (ICF) are lengthy, complicated, and structured to mitigate institutional legal risk. They aren’t easily modifiable to suit the needs of APTs where complex trial procedures are encountered, and frequent trial adaptations are needed. Study question: Can a novel, patient-centered, modular audiovisual consent method be applied across different APTs, and does this novel consent strategy improve patient-perceived acceptability of the consent process compared with standard ICFs? Participants: Patients who screen eligible for one of three Canadian APTs, including AntiThrombotic Therapy to Ameliorate Clinical Complications in Community Acquired Pneumonia (ATTACC-CAP), Platform of Randomized Adaptive Clinical Trials in Critical Illness (PRACTICAL), and Randomized Embedded Multicenter Adaptive Platform Trial for Community Acquired Pneumonia (REMAP-CAP) will be approached for enrolment. Patients who are able to provide first person consent, or their authorized 3rd party, will be eligible. Intervention: Participants will be randomized 1:1 to receive a novel consent method or the standard ICF. Those randomized to the novel consent group will have their choice of viewing a video consent or reviewing a pamphlet that is predominantly composed of infographics with brief text. Outcomes: The primary outcomes will be participant-perceived evaluation of the consent process. A 10-question brief survey will be administered following the consent decision to evaluate the process and acceptability or burden of the consent process. Secondary outcomes will include participant knowledge (based on recall questionnaire), consent decision for the parent RCT, and research staff satisfaction with the informed consent process. Time to a consent decision and research personnel time to administer consent will also be recorded. Anticipated impact: This SWAT will democratize the consent process of future RCTs by influencing key stakeholders away from institutionally derived ICFs, in favor of innovative consent processes informed and designed by patients. It will provide a consent template which can be customized to future APTs, to reduce the burden on patients and research teams, to enhance the understanding of consent elements, and to improve recruitment, retention, and scientific discoveries for the future.
Stream 2
Dr. Paul Karanicolas
Background/Rationale: Patient-reported outcome measures (PROMs) are a crucial component of pragmatic, patient-centered clinical trials. Traditional methods to complete PROMs (i.e. paper- based) are resource-intensive and prone to error. Technology allows integrated, online capture of PROMs through email and text messages directly to trial participants, but response rates with these methods are suboptimal, limiting applicability. Better strategies to improve completion of online PROMs are vital to ensure trial validity and maximize efficiency of trial conduct. We propose a study within a trial (SWAT) to test specific interventions to maximize the response rates of PROM surveys.
Questions: 1) What is the effect of using different tones in email reminders to participants on the PROM response rate? 2) What is the effect of offering participants a monetary or non-monetary incentive on the PROM response rate?
Study Design, Participants and Interventions: This SWAT will use a two-by-two factorial randomized controlled trial (RCT) design. Participants will be randomized to receive a duty-laden or encouragement-laden reminder if they do not respond to the initial PROM survey, and a small monetary (gift card) incentive or non-monetary (entry into a lottery) incentive upon completion of their PROM survey. Clinical Evaluation of Adults Undergoing Elective Surgery Utilizing Intraoperative Incisional Wound Irrigation (CLEAN Wound), the parent trial for this SWAT, is a multicentre, pragmatic, participant and adjudicator-blinded, three-arm RCT examining the effect of intraoperative incisional wound irrigation on the incidence of surgical site infection in patients undergoing abdominal surgery. It is fully funded and is primed to begin recruiting across 15 sites in Ontario imminently with a total sample size up to 2500 participants (Clinicaltrials.gov registration: NCT04548661).
Outcomes: Proportion of complete responses received, participant perception of interventions .
Anticipated Impact: Improved trial efficiency and quality through proficient and complete data collection.
Stream 2
PI: Dr. Nick Daneman
Rationale: Existing RCT consent forms are long, complicated, and may overwhelm patients with too much information. This can lead to counter-productive effects such as deterring patients from participation, or unintentionally discriminating against patients with less privileged backgrounds.
Research question: For potential participants (or surrogate decision makers [SDMs]) of a large platform trial, does use of a simplified layered consent process compared to a conventional consent form lead to an increased informed consent rate without compromising participant understanding and satisfaction?
Study design: This study is a pragmatic, multi-centre, open-label, two-arm parallel-group RCT, nested within the larger Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform (SNAP) trial at select sites in Canada. Participants will be all potential participants of the SNAP trial at participating sites. SDMs will be approached for potential participants with no decision-making capacity.
Interventions: In the experimental arm, the simplified layered consent process will be used, where summarized information is provided in a 4-page concise information sheet, with links to additional information that can be accessed separately for those who wish to read more. In the control arm, the conventional informed consent form (ICF) will be used, with all information provided upfront.
Outcomes: Primary outcome will be recruitment into the SNAP trial. Secondary outcomes are a) participant satisfaction with consent process, b) research staff satisfaction with consent process, c) time taken for entire consent process, and d) participant understanding of the clinical trial.
Anticipated Impact: We expect the results of this trial to be broadly applicable to comparative effectiveness trials across all disciplines. We are hopeful that simplified consent processes would lower the barrier for trial entry for more diverse population groups, improve trial efficiency by streamlining consent processes with potential savings in terms of resources and human effort, and provide a more positive patient experience with a patient-centred approach to consent.
Stream 2
PI: Prof. Shrikant Bangdiwala, Prof. Susan Jack
Rationale: Recruitment of participants into randomized controlled trials (RCTs) is challenging, and when experienced, there have been few approaches to systematically identify barriers, followed by the implementation of strategies to enhance recruitment. The ongoing Bariatric surgery for the Reduction of cArdioVascular Events (BRAVE) trial is the first large RCT examining the effects of bariatric surgery compared to medical therapy on cardiovascular disease (CVD) and mortality in patients with severe obesity and known CVD. To-date, methodological and clinical challenges have inhibited recruitment. These challenges include navigating multidisciplinary teams involving different health care professionals, and the need for multiple, complex medical investigations to assess suitability for bariatric surgery. We initiated a vanguard phase to assess feasibility of enrolment (target enrolment of 1.0 per center per month), but to date, only 2 out of the 8 recruiting centers have met this target.
Methods: This protocol outlines a “study within a trial” (SWAT) to the BRAVE trial, that consists of three components: 1) a qualitative descriptive study to identify context-specific factors that influence recruitment; findings from this component will then inform; 2) the identification of clear obstacles and hidden barriers followed by the development of strategies to minimize these and enhance recruitment; and 3) the implementation and evaluation of these strategies using a modified stepped wedge RCT design. The approach will be based on the Qualitative Recruitment Intervention (QRI), which has been used in several previous trials in the United Kingdom (UK), where recruitment difficulty was anticipated. While the QRI has shown promising increases in recruitment, it has not been evaluated using a randomized controlled approach, as traditional designs are not suitable. In our proposal, we will use a novel randomized design (Stepped Wedge In Flexible baTches – or SWIFT) to evaluate and implement a process similar to the QRI (mod-QRI) to enhance recruitment in BRAVE.
Question: The overall objective is to formatively develop (using qualitative methods) and test a novel intervention, tailored specifically to the BRAVE trial, to address barriers and improve the rates of recruitment across about 16 centers. Our questions are: a) What are the factors (patients, health care providers and systems) that influence the enrolment of individuals with severe obesity and known CVD into BRAVE; b) What are the possible strategies to minimize barriers and maximize facilitating factors; and c) Are these strategies effective in enhancing recruitment into the trial?
Participants: Patients with severe obesity (BMI>35) and CVD at 16 centers.
Intervention: A complex, multifaceted intervention to improve recruitment by overcoming barriers to enrolment of patients in BRAVE.
Outcomes: Rates of consent to participate in the BRAVE RCT.
Anticipated Impact: Meaningful (20% to 25%) increase in current rates of consent after implementation of the mod-QRI.
Stream 2
PI: Dr. Balpreet Singh
Rationale: Approaching families regarding research opportunities in a Neonatal Intensive Care Unit (NICU) comes with significant challenges. Families are particularly vulnerable during a NICU stay, as are their babies. While this is often a difficult time for families, recruiting infants that require NICU care for research studies is essential to the ongoing improvement of care and can provide families with a sense of involvement/purpose during a particularly stressful time. The general public often does not have a well-rounded understanding of how research and clinical trials can inform healthcare practices and can struggle to consume and comprehend complex clinical trial details shared during their NICU stay. Providing families with easy-to-consume clinical trial information may improve recruitment rates to large, randomized control trials (RCTs) in high-risk health environments.
Research Question: Does the use of a digital media intervention (2.5-3 min. video) targeting parent-reported questions regarding a complex RCT improve the overall recruitment rate for a large RCT (WHEAT International Trial) taking place in 16 NICUs across Canada?
Participants: Parents/Primary caregivers approached for participation in the WHEAT International Trial; those with infants born at <30 weeks gestation at participating Canadian NICU sites.
Intervention: Participating NICU sites will be randomized to either the Video arm (intervention) or the No-Video arm (comparator). Those in the Video arm will provide approached families with trial information through their usual consent approach (informed consent/opt-out consent documents) and a QR code linking to a 2.5-3-minute video. The video will be co-developed with a parent-partner group and will utilize digital media to highlight the importance of research in NICUs and share trial-related details in an easy-to-consume, visually appealing way. Sites in the No-Video arm will give approached families trial information through their usual informed consent/opt-out consent documents. All approached families will complete a short questionnaire of open-ended questions regarding trial comprehension and experiences with the consenting process.
Outcomes:
- Primary Outcome – Rate of refusal to participate in the WHEAT International Trial pre-randomization.
- Secondary Outcomes – 1) Rate of withdrawal from the WHEAT International Trial post-randomization; 2) Parental comprehension of trial-specific details; 3) Parental experience with the consent process
Anticipated Impact: If results show that the developed video reduces the refusal rate for participation in a large RCT such as the WHEAT International Trial, the video could be easily replicated for future trials to improve recruitment rates and parental understanding of clinical trial details.
Appel d’offres 1 – Soutien à la réalisation d’essais contrôlés randomisés à fort impact
Nous avons reçu 43 candidatures exceptionnelles de tout le Canada. Nous avons mis en place un processus ciblé d’évaluation par les pairs, dans le cadre duquel chaque demande a été examinée et notée par cinq personnes indépendantes, qui avaient déjà dirigé un essai clinique à fort impact. 24 experts dans les domaines pertinents des essais cliniques ont été identifiés et ont accepté de servir de réviseurs. Chaque demande a été examinée séparément par cinq de ces experts et notée en fonction des critères suivants :
- Le procès sera rendu public d’ici le 15 janvier 2025 (note : 30 sur 100).
- L’essai est de grande qualité dans sa conception et son exécution (note : 30 sur 100)
par exemple, attribution aléatoire dissimulée, suivi complet, collecte complète des données, puissance statistique adéquate pour un effet significatif. - Il existe une forte probabilité que l’essai ait un impact significatif (note : 40 sur 100), par exemple une intervention susceptible d’améliorer l’efficacité, la sécurité, l’attention portée aux personnes, l’opportunité, l’équité, l’efficience ou l’intégration des soins.
Les notes moyennes pour chaque application ont été calculées et les applications ont été classées. Les 10 demandes les mieux classées ont reçu chacune le budget demandé. La 11e demande classée est devenue éligible au financement en raison de certaines demandes retenues qui demandaient des budgets inférieurs à 200 000 $.
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ACHIEVE : essai ACHIEVE (Aldosterone bloCkade for Health Improvement EValuation in End-stage renal disease)
Résumé du procès
Contexte : Dans le monde, 2,5 millions de personnes souffrant d'insuffisance rénale sont dialysées, 6 millions de plus le seraient si la dialyse était accessible, et ces chiffres devraient tripler au cours des 15 prochaines années. Bien que la dialyse permette de sauver des vies, la survie médiane est inférieure à 4 ans. Les maladies cardiovasculaires sont courantes et représentent plus de la moitié des décès. Les traitements visant à prévenir les décès d'origine cardiovasculaire en contrôlant les facteurs de risque de la maladie athérosclérotique n'ont pas démontré de bénéfices. Cependant, l'antagonisation du récepteur minéralocorticoïde, un traitement de l'insuffisance cardiaque, semble prometteur dans de petits essais.
Nous déterminons si la spironolactone, un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes peu coûteux et largement disponible, réduit les décès cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients souffrant d'insuffisance rénale dans le cadre d'un essai international randomisé et contrôlé par placebo appelé AldosteronebloCkadefor Health Improvement EValuationin End-stagerenal disease (ACHIEVE).
Méthodes : ACHIEVE est un essai international, randomisé, contrôlé par placebo, auquel participent des personnes souffrant d'insuffisance rénale et dialysées (maladie rénale en phase terminale). Les participants éligibles s'inscrivent à un essai ouvert pour évaluer la tolérance et l'adhésion à la spironolactone 25 mg par jour. Les participants éligibles à l'issue du run-in sont répartis de manière aléatoire entre la spironolactone 25 mg par jour et le placebo correspondant. Les suivis ont lieu à 3 et 6 mois, puis 6 mois plus tard, et se concentrent sur l'évaluation de la sécurité, l'encouragement à l'adhésion aux médicaments de l'étude, la vérification des résultats et le réapprovisionnement en médicaments de l'étude, un sous-échantillon faisant l'objet d'une biobanque d'échantillons sanguins en série depuis le début jusqu'à la fin de la première année.
Éligibilité: Les participants éligibles sont ≥45 ans ou ≥18 ans avec un diabète sucré (assure que les participants sont à risque de décès cardiovasculaire), ont reçu une dialyse pendant au moins 90 jours (assure que la dialyse n'est pas temporaire) et reçoivent une hémodialyse au moins deux fois par semaine ou une dialyse péritonéale au moins une fois par jour (assure une véritable insuffisance rénale et un risque de décès cardiovasculaire). Les participants qui présentent une hyperkaliémie sévère récente, qui développent une hyperkaliémie sévère pendant le run-in, qui n'adhèrent pas au traitement du run-in, qui ont une transplantation rénale programmée, une sensibilité à la spironolactone, une indication ou une contre-indication absolue à la spironolactone, une espérance de vie inférieure à 6 mois, qui sont enceintes ou qui allaitent sont exclus d'ACHIEVE (pour garantir la sécurité et la possibilité d'un bénéfice).
Intervention: Les participants sont répartis de manière aléatoire entre la spironolactone 25 mg par jour et un placebo correspondant. La dose de spironolactone est basée sur les résultats positifs d'essais antérieurs de petite taille en dialyse et sur la dose moyenne reçue lors d'essais antérieurs d'antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes dans le cadre d'essais sur l'insuffisance cardiaque. Les participants qui ne peuvent pas tolérer la dose complète après la randomisation ont la possibilité de réduire la dose, temporairement ou définitivement, à 25 mg trois fois par semaine.
Mesures des résultats : Le principal résultat composite est le décès cardiovasculaire ou l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les résultats secondaires et tertiaires comprennent la mort cardiovasculaire, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la mort toutes causes confondues, l'hospitalisation toutes causes confondues, l'hospitalisation pour hyperkaliémie, la qualité de vie liée à la santé, le temps de récupération de la dialyse, l'apparition d'une fibrillation auriculaire, l'accident vasculaire cérébral et l'infarctus du myocarde.
Suivi et durée de l'étude: Les participants sont recrutés pour une période de préparation active de 49 à 100 jours. Les participants éligibles sont ensuite répartis de manière aléatoire et examinés à 3 mois, 6 mois puis 6 mois jusqu'à la fin de l'essai (suivi compris entre 1 et 7 ans ; suivi médian de 3 ans).
Taille de l'échantillon : ACHIEVE est axé sur les événements, avec 650 événements de résultats primaires nécessaires pour identifier un rapport de risque de 0,75 avec une puissance de 90 %. Après prise en compte de l'inobservance, de la transplantation rénale, des pertes en
et la durée de la période d'inscription, un total de 2500 participants randomisés est nécessaire avec un suivi médian de 3 ans.
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ARTESIA : essai Apixaban pour la réduction de la thrombo-embolie chez les patients présentant une fibrillation auriculaire subclinique détectée par le dispositif
Résumé du procès
ARTESIA est un essai randomisé, contrôlé, en double aveugle et en double dose, comparant l'Apixaban (à la posologie recommandée) à l'Aspirine (80-100 mg/jour) chez des patients souffrant de FA subclinique détectée par un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur, d'une durée comprise entre 6 minutes et 24 heures 4. Les patients éligibles ne devaient pas avoir d'antécédents cliniques de FA ou de flutter auriculaire, ni d'autre indication d'anticoagulation chronique (par exemple, valve cardiaque mécanique). Les patients doivent également avoir des antécédents d'AVC, d'AIT ou d'embolie systémique, OU être âgés de plus de 75 ans ; âgés de 65 à 74 ans avec au moins 2 facteurs de risque d'AVC supplémentaires* ; ou âgés de 55 à 64 ans avec 3 facteurs de risque d'AVC supplémentaires*. (* les facteurs de risque d'AVC sont : l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, le diabète sucré, le sexe féminin ou une maladie artérielle coronarienne/périphérique). Les patients ne devaient pas présenter de maladie rénale grave (DFGe < 25 ml/min) ni d'hémorragie grave au cours des 6 derniers mois.
Les patients sont suivis tous les 6 mois pour le critère d'efficacité principal, à savoir l'accident vasculaire cérébral (toutes causes confondues) ou l'embolie systémique. L'issue de l'AVC comprend les événements neurologiques qui durent moins de 24 heures s'il y a des preuves d'AVC sur l'imagerie cérébrale. Le principal critère d'évaluation de la sécurité est l'hémorragie majeure (selon la définition de l'ISTH), qui sera également sous-classée en fonction de la gravité et des résultats. Plusieurs résultats secondaires incluent la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire, et une sous-étude portant sur 1000 patients évaluera l'effet de la thérapie randomisée sur la fonction cognitive, en utilisant des mesures sérielles de l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA).
ARTESIA, coordonné par le Population Health Research Institute à Hamilton (Ontario), achèvera le suivi de 4 012 patients en août 2023. Son principal investigateur est le Dr Jeff Healey, citoyen canadien de l'Université McMaster, membre du CSPIN (Réseau canadien d'intervention pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux). Les activités de clôture, le nettoyage des données et l'analyse statistique auront lieu au cours de l'été/automne 2023, avec un plan de présentation des résultats lors des sessions de l'American Heart Association en novembre 2023 et une publication simultanée dans une revue de premier plan.
Les circonstances de la pandémie de COVID ont créé de nombreuses difficultés pour ARTESIA, ce qui a contribué à un déficit financier important malgré le financement des IRSC, du CSPIN et de l'industrie (BMS/Pfizer et Medtronic). Il s'agit d'une étude initiée et parrainée par l'investigateur, de sorte qu'aucun financement supplémentaire n'était disponible de la part de l'industrie, d'autant plus que le médicament de l'étude n'est plus breveté. À l'heure actuelle, plus d'un million de dollars de déficit est imputé sur les reliquats budgétaires des autres essais et bourses de soutien salarial des chercheurs principaux.
Les inscriptions à ARTESIA ont considérablement ralenti pendant la pandémie, et la fin des inscriptions a été retardée d'environ un an, pour s'achever en juillet 2021. Ce retard entraîne une augmentation correspondante des coûts de coordination centrale. Les restrictions concernant les visites en personne et les préoccupations des sujets d'ARTESIA, majoritairement âgés, concernant les visites discrétionnaires à l'hôpital ont posé de grands défis pour la fourniture des médicaments de l'étude. Toutefois, grâce à l'engagement des assistants de recherche locaux, à des dirigeants nationaux forts et au personnel de recherche innovant de PHRI, le nombre de patients qui ont cessé de prendre le médicament à l'étude en raison de problèmes de réapprovisionnement a été maintenu à un niveau extrêmement bas. Bien que vitales pour préserver l'intégrité de cet essai clinique, ces stratégies (qui impliquaient souvent l'envoi de médicaments) étaient coûteuses. Des coûts supplémentaires ont également été encourus pour vérifier le statut des patients, car beaucoup d'entre eux ne se présentaient pas aux visites de la clinique ou de l'étude.
Les fonds provenant de ce concours de subventions d'ACT permettront de combler le déficit de financement dû à ces multiples circonstances.
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B-Free : anesthésie cardiaque sans benzodiazépine pour réduire le délire postopératoire
Contexte : Le délire est un trouble aigu de la cognition et de l'attention. Elle touche environ 15 % des patients après une chirurgie cardiaque et est associée à une durée de séjour prolongée, à un déclin cognitif et fonctionnel et à la mort1. L'administration de benzodiazépines avant et après une chirurgie cardiaque est associée à un délire postopératoire, de sorte que les directives recommandent d'éviter leur utilisation.2,3 L'utilisation de benzodiazépines pendant une chirurgie cardiaque reste courante en raison de leurs effets amnésiques et de leur profil hémodynamique favorable.4 Des données randomisées provenant de l'unité de soins intensifs (USI) suggèrent qu'une approche sans benzodiazépine après une chirurgie cardiaque peut réduire le délire2 ; aucune donnée ne permet d'éclairer l'utilisation peropératoire des benzodiazépines.
Objectif : Évaluer si une politique de restriction de l'utilisation peropératoire des benzodiazépines réduit le délire postopératoire par rapport à une politique d'utilisation libérale des benzodiazépines.
Conception de l'essai : Essai multicentrique, randomisé, en grappes et croisé.
Critères d'inclusion/exclusion : Tous les patients subissant une chirurgie cardiaque dans un site participant à l'étude pendant la période de l'essai sont inclus dans la collecte de données grâce à une dérogation au consentement individuel du patient ; les procédures percutanées et les opérations secondaires sont exclues. Les hôpitaux sont inclus si i) ils effectuent ≥250 chirurgies cardiaques par an ; ii) leur groupe d'anesthésie cardiaque accepte de prendre en charge les patients selon les deux politiques relatives aux benzodiazépines, conformément à leur calendrier de randomisation ; et iii) si les patients ayant subi une chirurgie cardiaque sont évalués pour le délire postopératoire à l'aide d'une échelle validée ≥ 12 heures dans le cadre des soins cliniques de routine.
Interventions de l'essai : B-Free compare deux politiques d'anesthésie cardiaque en milieu hospitalier, toutes deux conformes à la norme de soins. Les deux politiques autorisent des déviations lorsque l'état du patient l'exige. L'étude prévoit que seuls 90 % des patients seront traités conformément à la politique assignée en raison des écarts appropriés décrits ci-dessous : Le groupe "Politique restreinte en matière de benzodiazépines" comprend les éléments suivants 1. Pas d'utilisation systématique de benzodiazépines peropératoires. 2. Utilisation acceptée de benzodiazépines en cas de convulsions, de sevrage alcoolique, d'anxiété sévère, d'antécédents de conscience pendant l'anesthésie ou de dépendance connue aux benzodiazépines. 3. L'utilisation acceptée de benzodiazépines chez les patients dont l'état hémodynamique est instable et/ou dont l'anatomie cardiaque les expose à un risque élevé lors de l'induction de l'anesthésie à l'aide d'autres agents.
Le volet "Politique libérale en matière de benzodiazépines" comprend les éléments suivants : 1. Administration peropératoire de l'équivalent d'au moins 0,03mg/kg d'équivalent midazolam. Toute benzodiazépine peut être utilisée. 2. Éviter l'utilisation de benzodiazépines chez les patients qui présentent des contre-indications à l'administration de ces médicaments (par exemple, allergie documentée, réaction indésirable antérieure).
Randomisation : Nous avons randomisé les sites pour qu'ils adoptent l'une des deux politiques utilisées par tous les anesthésistes. Les sites passent de manière aléatoire à l'autre politique. Un statisticien indépendant répartit aléatoirement chaque site entre douze et dix-huit (selon la faisabilité locale) périodes de croisement de quatre semaines, de sorte que chaque politique soit appliquée un nombre égal de fois.
Résultats : Le résultat principal est l'incidence du délire jusqu'à 72 heures après la chirurgie cardiaque. Les résultats secondaires sont la durée du séjour en unité de soins intensifs et à l'hôpital, ainsi que la mortalité hospitalière.
Statut de l'essai : Nous avons terminé le recrutement le 11 décembre 2022 et nous finalisons la collecte des données et le nettoyage de la base de données. Actuellement, 17 452 patients ont des données complètes dans la base de données de l'essai et 2 248 patients doivent encore faire l'objet d'une saisie de données. Nous avons élaboré un plan d'analyse statistique mais n'avons pas encore commencé à entreprendre des analyses.
Direction de l'essai : B-Free est dirigé par un groupe de chercheuses canadiennes en début de carrière, dont la chercheuse principale, le Dr Jessica Spence, et les cochercheuses principales, les Drs. Emilie Belley-Côté et Shun Fu Lee, tous membres du Perioperative Care Clinical Trial Network. L'essai est coordonné par le Population Health Research Institute à Hamilton, Ontario, Canada. 18/20 (90%) des sites et 17489/19700 (88,8%) des patients sont canadiens.
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CLEAR : Essai factoriel 2×2 contrôlé par placebo sur la colchicine et la spironolactone chez des patients souffrant d’un infarctus du myocarde aigu (IM)
Essai CLEAR : Essai factoriel 2x2 contrôlé par placebo de colchicine et de spironolactone chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde (IM) en phase aiguë.
PI: Sanjit Jolly, professeur de médecine, Université McMaster, membre du réseau de l'Association canadienne des essais interventionnels
Justification: Colchicine : L'inflammation est probablement un mécanisme clé de l'athérosclérose. Les essais randomisés disponibles suggèrent que la colchicine peut réduire les événements cardiovasculaires, mais il y a des préoccupations concernant la mortalité non CV qui doivent être résolues à partir de l'essai le plus important. La découverte d'une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire peut être fallacieuse, comme dans le cas des statines, ou réelle, et nous sommes sur le point de résoudre ce problème dans l'essai CLEAR. Spironolactone : Comme pour les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, l'utilisation systématique de la spironolactone chez les patients ayant subi un infarctus aigu (sans insuffisance cardiaque) peut être bénéfique pour prévenir le remodelage ventriculaire, l'insuffisance cardiaque et le décès.
Résultats primaires: Le résultat primaire pour la colchicine est le décès CV, l'IM ou l'AVC et pour la spironolactone est le décès CV ou l'apparition ou l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Puissance: l'essai aura une puissance de 80 % pour détecter une réduction du risque relatif de 25 % pour un taux d'événements de contrôle de 9 %.
Aveuglement et allocation cachée : Les patients, les médecins et le personnel de l'étude sont en aveugle car un placebo correspondant est utilisé. L'Institut de recherche sur la santé de la population est le site de coordination et utilise la randomisation par ordinateur avec des blocs de taille variable garantissant une allocation cachée.
Progrès: Nous avons recruté 7063 patients dans 14 pays et avons terminé le recrutement le 8 novembre 2022. Nous prévoyons de terminer le suivi en mai 2024 avec une médiane de 3 ans de suivi et de faire une présentation à l'automne 2024. . Il reste 1,2 visite par patient (environ 8800 pour 7062 patients) à effectuer avant la clôture de l'étude.
Expérience de l'équipe et du centre de coordination : Le groupe a mené à bien un certain nombre d'essais randomisés à grande échelle, notamment les essais TOTAL, COMPLETE, OASIS 5, 6, 7 et 8. Le Dr Sanjit Jolly (PI), Jessica Tyrwhitt (responsable de l'étude) et Elizabeth Skuriat (coordinatrice de l'étude) gèrent les opérations quotidiennes de l'essai. Les Drs. Salim Yusuf, John Cairns, Shamir Mehta, John Eikelboom, PJ Devereaux sont les principaux responsables du comité de pilotage de l'essai. Les statisticiens principaux Lehana Thabane et Shirikant Bangdiwala assurent la direction biostatistique de l'essai. Le Dr Lavi préside le comité de sélection. Les Drs. Welsh, Sheth, Natarajan, Bertrand, Conen, Graham, Madan et Cantor sont des recruteurs clés. Le Dr Schwalm est un expert de l'AC et développera des stratégies après la mise en œuvre de l'essai dans la pratique.
Importance : Sur la base d'essais randomisés, la colchicine fait l'objet d'une recommandation de classe IIB chez les patients atteints d'une maladie coronarienne. CLEAR sera le plus grand essai de colchicine et déterminera si la colchicine dans l'infarctus aigu du myocarde devrait être une indication de classe I. La colchicine et la spironolactone sont des médicaments largement disponibles et peu coûteux qui peuvent être rapidement déployés pour améliorer la santé des Canadiens souffrant d'un infarctus aigu du myocarde.
Financement de l'essai : L'essai a été financé par deux subventions des IRSC (5 204 224 $ au total) et une subvention de Boston Scientific (7 284 00 $) et a bénéficié d'un don en nature des médicaments de l'étude par Tiofarma. Cependant, en raison d'une réduction générale de 20 % de la part des IRSC et des retards dus à COVID, nous avons un déficit et ce financement sera donc important pour nous aider à terminer l'essai et nous permettre d'achever le suivi médian de 3 ans. Nous confirmons que nous pouvons terminer l'essai avec ce financement supplémentaire.
Le procès fera-t-il l'objet d'un rapport public d'ici le 15 janvier 2025 ? Une fois le recrutement terminé et la dernière visite prévue en mai 2024 pour une durée médiane de 3 ans de suivi, l'objectif serait une publication et une présentation simultanées à l'automne 2024 lors d'une réunion internationale majeure et dans une revue de premier plan (NEJM, JAMA ou Lancet).
Centre de coordination : L'essai sera coordonné par le Population Health Research Institute (PHRI) de l'université McMaster. L'IRPS a coordonné des essais de grande envergure qui ont modifié les pratiques dans le domaine de la cardiologie. Les exemples incluent HOPE[1] (N=9000), CURE[2] (N=12500), OASIS 5[3]et 6[4] (N=25000 et 12000, respectivement), et RELY (N=18113), TOTAL[5] (N=10732) et COMPLETE[6] (N=4041). L'équipe chargée des opérations de l'étude sera supervisée par Jessica Tyrhitt qui a >10 ans d'expérience dans la gestion de grands essais multicentriques sur le SCA. Tous les points de données requis pour cet essai, depuis le début jusqu'à la visite de suivi, sont collectés de manière centralisée par PHRI dans des formulaires électroniques de rapport de cas (eCRF), en utilisant la base de données iDataFax et la randomisation par le système électronique ROME.
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COP-AF : Colchicine pour la prévention de la fibrillation auriculaire périopératoire chez les patients subissant une chirurgie thoracique
Enregistrement : ClinicalTrials.gov
Demandeur / Investigateur principal : David Conen MD MPH, McMaster University, membre du réseau périopératoire au sein d'ACT, résident permanent du Canada
Centre de coordination des données : Institut de recherche sur la santé de la population, Université McMaster, Canada
Situation actuelle : Au 30 mars 2023, 2 920 des 3 200 (91 %) patients ont été recrutés et >2 800 des 3 200 visites finales ont été effectuées. Nous prévoyons la dernière visite du dernier patient vers le 30 juin 2023.
Conception de l'étude : Essai contrôlé multicentrique, international, en aveugle et randomisé.
Objectifs principaux : Déterminer si l'administration de colchicine par rapport à un placebo réduit la survenue des résultats coprimaires. 1) la fibrillation auriculaire/le flutter auriculaire (FA) périopératoire, et 2) lésion myocardique après chirurgie non cardiaque (MINS), dans les 14 jours suivant la randomisation.
Objectifs secondaires : Les objectifs secondaires de l'essai sont de déterminer si l'administration de colchicine par rapport au placebo réduit les effets suivants dans les 14 jours suivant la randomisation : 1) composite de la mortalité toutes causes confondues, du MINS non fatal ou de l'AVC non fatal ; 2) composite de la mortalité toutes causes confondues, de l'infarctus du myocarde (IM) non fatal ou de l'accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ; 3) Les MINS ne répondent pas à la 4e définition universelle de l'IM ; 4) MI ; 5) le délai de retrait du drain thoracique ; et 6) la durée du séjour en unité de soins intensifs, la durée du séjour en unité de soins intensifs et la durée du séjour à l'hôpital.
Principaux résultats en matière de sécurité : Les deux principaux résultats en matière de sécurité du COP-AF sont les suivants 1) la survenue d'une septicémie/infection ; et 2) diarrhée non infectieuse dans les 14 jours suivant la randomisation
Critères d'inclusion: Les patients sont éligibles s'ils 1) subissent une chirurgie thoracique sous anesthésie générale ; 2) sont âgés de ≥55 ans au moment de la randomisation ; 3) qui devraient nécessiter au moins une nuit d'hospitalisation après l'intervention chirurgicale ; et 4. fournir un consentement éclairé par écrit.
Critères d'exclusion : 1) antécédents de FA ; 2) la prise de médicaments anti-arythmiques ; 3) subissant des interventions/procédures thoraciques mineures ; 4) les contre-indications à la colchicine ; 5) ne pas prendre de médicaments par voie orale pendant >24 heures après l'opération ; 6) prévue pour une transplantation pulmonaire ; 7) prend actuellement de la colchicine sans étude avant l'intervention chirurgicale ; 8) dysfonctionnement hépatique grave ; 9) l'anémie aplastique ; 10) les femmes en âge de procréer qui ne prennent pas de mesures contraceptives efficaces, qui sont enceintes ou qui allaitent ; 11) qui doit prendre au cours des 10 premiers jours suivant l'intervention chirurgicale de la clarithromycine, de l'érythromycine, de la télithromycine, de la cyclosporine, du kétoconazole ou de l'itraconazole ; ou 12) Les patients séropositifs traités par thérapie antirétrovirale.
Traitement : La colchicine orale (0,5 mg) ou le placebo correspondant est administré dans les 4 heures précédant l'intervention chirurgicale. Ensuite, les patients recevront 0,5 mg de colchicine ou un placebo deux fois par jour pendant un total de 10 jours.
Suivi : Les patients seront suivis pendant leur séjour à l'hôpital et 14 jours après la randomisation.
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CYCLE : Cyclisme en soins intensifs pour améliorer la force des membres inférieurs
Résumé de l'essai : CYCLE - Critical Care Cycling to Improve Lower Extremity Strength (Cyclisme en soins intensifs pour améliorer la force des membres inférieurs)
Les survivants d'une maladie grave peuvent souffrir d'un handicap physique jusqu'à 5 ans après leur sortie de l'unité de soins intensifs (USI).1 La masse musculaire diminue au cours des 72 premières heures du séjour d'un patient en unité de soins intensifs.2 Les muscles des jambes représentent 75 % de la masse musculaire totale du squelette3 et sont les plus vulnérables à la faiblesse due à l'immobilité4. Par conséquent, la prise en charge de l'immobilité pendant que les patients sont en USI est une occasion importante d'optimiser la fonction physique.4 Les lignes directrices de la Society of Critical Care Medicine recommandent la réadaptation ou la mobilisation en USI pour les adultes gravement malades, car les avantages l'emportent probablement sur les risques.5 Toutefois, en raison de l'hétérogénéité des données, les lignes directrices ne recommandent pas de types spécifiques d'activités de réadaptation ni de moments précis pour les entreprendre. En outre, deux récents essais contrôlés randomisés (ECR)6,7 et une revue systématique8 ont soulevé des inquiétudes quant à un risque accru d'événements liés à la sécurité chez les patients randomisés pour des interventions de réadaptation précoces, ce qui a suscité des discussions au sein des communautés des soins intensifs et de la réadaptation. Il est urgent de disposer de données provenant d'essais cliniques rigoureux et de grande qualité, réalisés dans le contexte canadien.
CYCLE (Critical Care Cycling to Improve Lower Extremity Strength) est un programme de recherche canadien, dirigé par des physiothérapeutes et financé par les IRSC, qui a débuté en 2013. Le cyclisme au lit est une intervention prometteuse sous-utilisée visant à minimiser l'immobilité et à améliorer la fonction physique après la sortie de l'unité de soins intensifs. Le programme de recherche CYCLE a abouti à un essai clinique randomisé international dont les objectifs sont les suivants : 1) déterminer si le cyclisme précoce au lit et la physiothérapie habituelle, comparés à la physiothérapie habituelle seule, chez les adultes en état critique et ventilés mécaniquement, améliorent le résultat primaire de la fonction physique, et 2) réaliser une évaluation économique de l'essai clinique randomisé CYCLE.
Caractéristiques de CYCLE RCT :
Plan de l'étude: 360 patients, 17 sites (14 Canada, 1 Australie, 2 États-Unis), dissimulé, ouvert, groupe parallèle.
Population: Adultes (³18 ans) dans les 7 premiers jours d'admission en USI, les 4 premiers jours de ventilation mécanique, et qui pouvaient se déplacer de manière autonome avant leur maladie grave (avec ou sans aide à la marche). Intervention: 30 minutes de vélo par jour, 5 jours par semaine, en plus des activités de PT habituelles. Une bicyclette ergométrique spécialisée permet de faire du vélo passif (pas de contribution musculaire induite par le patient), actif-assisté (patient partiel) ou actif (patient complet). À partir de l'inscription, les participants individuels reçoivent un vélo dans leur lit pour la durée de leur admission à l'unité de soins intensifs, ou jusqu'à ce que le patient puisse marcher sur place pendant deux jours consécutifs, ou jusqu'à un maximum de 28 jours, selon ce qui se produit en premier. Les physiothérapeutes des unités de soins intensifs réalisent l'intervention dans le cadre de leur rôle clinique habituel.
Comparaison: Les patients alloués au groupe de contrôle reçoivent les soins habituels et les activités de PT conformément aux pratiques institutionnelles en vigueur.
Résultats: Primaire: Test de fonction physique ICU-Scored9, une mesure fiable et valide chez les patients gravement malades, 3 jours après la sortie de l'ICU, complétée par des évaluateurs aveugles à l'attribution du traitement. Secondaires: sécurité, force musculaire, fonction physique, fragilité, détresse psychologique, qualité de vie (EQ-5D), mortalité 10-12 et utilisation des soins de santé (durée de séjour en USI et à l'hôpital). Suivi: 90 jours après la randomisation.
Un impact significatif: CYCLE est la plus grande étude au monde sur la rééducation cycliste en milieu hospitalier. Les résultats de l'essai clinique randomisé CYCLE fourniront des données canadiennes sur l'efficacité et la sécurité afin de déterminer si la pratique du vélo dans le lit pendant une maladie grave améliore les résultats physiques et fonctionnels à court terme et accélère le rétablissement des survivants des unités de soins intensifs.
Au vu desinquiétudes récentes concernant la sécurité de la rééducation en soins intensifs, il est urgent de disposer de données supplémentaires pour éclairer la pratique clinique contemporaine.
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EnAKT (Effet d’une intervention d’amélioration de la qualité à composantes multiples sur l’accès des patients à la transplantation rénale et au don de rein vivant : L’essai clinique randomisé EnAKT LKD
Résumé du procès
Importance : Les patients atteints d'une maladie rénale chronique (MRC) à un stade avancé ont les meilleures chances de vivre plus longtemps et en meilleure santé s'ils bénéficient d'une greffe de rein. Cependant, de nombreux obstacles empêchent les patients de recevoir une greffe.
Objectif : Évaluer l'effet d'une intervention d'amélioration de la qualité à composantes multiples conçue pour aider les patients éligibles à franchir les étapes clés pour recevoir une greffe de rein.
Conception, cadre et participants : Essai pragmatique, à deux bras, à groupes parallèles, ouvert, basé sur un registre, de supériorité, randomisé en grappes (du 1er novembre 2017 au 31 décembre 2021). L'essai a porté sur les 26 programmes d'IRC de l'Ontario. Ces programmes s'occupent des patients qui approchent de la nécessité d'une dialyse d'entretien ou qui en bénéficient.
Intervention : Au moyen d'une randomisation stratifiée avec contrainte de covariables, nous avons réparti les programmes CKD (1:1) de manière à ce qu'ils fournissent l'intervention ou les soins habituels pendant 4,2 ans. L'intervention comportait 4 composantes principales : (1) un soutien administratif pour la mise en place d'équipes locales chargées d'améliorer les performances ; (2) des ressources éducatives sur la transplantation ; (3) une initiative permettant aux receveurs de greffes et aux donneurs vivants de partager leurs histoires et leurs expériences ; et (4) des rapports sur les performances au niveau du programme et une supervision par les responsables administratifs.
Résultat principal : Nombre total d'étapes franchies pour recevoir une greffe de rein. Chaque patient pouvait franchir jusqu'à quatre étapes : étape 1, orientation vers un centre de transplantation pour évaluation ; étape 2, contact d'un donneur vivant potentiel avec un centre de transplantation pour évaluation ; étape 3, inscription sur la liste d'attente des donneurs décédés ; étape 4, transplantation à partir d'un donneur vivant ou d'un donneur décédé.
Résultats à ce jour : les 26 programmes de traitement de l'IRC (13 programmes d'intervention, 13 programmes de soins habituels) ont pris en charge 20 375 patients potentiellement admissibles à une transplantation et souffrant d'IRC à un stade avancé (programme d'intervention [n=9780 patients], programme de soins habituels [n=10 595 patients]). Le groupe provincial d'opérations de base s'est réuni plus de 100 fois au cours de l'essai. Chacun des 13 programmes d'IRC a mis en place une équipe locale d'amélioration de la qualité, élaboré une charte définissant ses objectifs et ses activités, et indiqué que les membres de l'équipe se réunissaient régulièrement pour examiner et améliorer les performances des greffes. Ensemble, les programmes ont rapporté que 1740 patients ont suivi le programme éducatif Explore Transplant Ontario (etontario.org). Les ambassadeurs de la transplantation (anciens greffés du rein et donneurs vivants de rein) ont enregistré 5471 interactions significatives avec des patients atteints d'IRC avancée et 719 interactions significatives avec des donneurs vivants potentiels de rein (transplantambassadors.ca). Chaque programme d'IRC a reçu des rapports de performance réguliers et a tenu des réunions de performance annuelles avec l'agence provinciale de la santé rénale. Nous sommes en train d'analyser et de préparer les résultats en vue de leur publication.
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Estimation du risque à la suite d’un infarctus Évaluation non invasive – Efficacité du DAI (REFINE-ICD)
Synopsis de l'essai REFINE ICD teste si un défibrillateur cardioverteur implantable (DCI), en plus des soins habituels, modifiera la mortalité par rapport aux soins habituels seuls. Au total, 700 patients présentant une FEVG comprise entre 36 % et 50 %, une HRT altérée et une TWA anormale, mesurée au moins 2 mois après l'infarctus, sont randomisés. Les patients présentant une DFM normale +/- une MPT ne sont pas éligibles pour la randomisation mais sont suivis dans un registre.
Hypothèse principale. Un DAI en plus des soins habituels augmentera la probabilité de survie chez les sujets dont la FEVG est comprise entre 36 % et 50 %, dont la DFM est altérée et dont la MPT est anormale, mesurée au moins 2 mois après l'infarctus du myocarde de référence.
Résultat. La mortalité est le critère de jugement de la plupart des interventions cardiaques, car elle est impartiale et sans ambiguïté. En cas de résultat positif, la qualité de vie doit être évaluée pour faciliter l'interprétation globale des résultats. En tant que tels, ces résultats constituent des résultats secondaires et ne seront évalués que si le résultat primaire est positif.
Critères d'inclusion : 18-80 ans, candidat au DAI cliniquement approprié, FEVG de 36% à 50% mesurée 2 mois après l'IM et au moins 3 mois après une angioplastie ou un pontage, revascularisation si cliniquement indiquée, traitement médical approprié, rythme sinusal dans les 8 semaines précédant l'évaluation Holter, et HRT et TWA anormaux sur l'évaluation Holter effectuée 2 mois après l'IM (laboratoire central avec relecture par un expert). L'essai est enregistré sur clinicaltrials.gov (NCT00673842).
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HEMOTION : Seuil de transfusion d’HEMOglobine dans l’optimisation des lésions cérébrales traumatiques
Essai HEMOTION : Seuil de transfusion d'HEMOglobine dans l'optimisation des lésions cérébrales traumatiques
Le problème: au Canada, les traumatismes sont à l'origine de plus de 15 000 décès par an. La plupart des décès sont liés à des lésions cérébrales traumatiques. Bien que la prise en charge des patients victimes d'un traumatisme crânien se soit améliorée, la mortalité reste inacceptablement élevée (20 à 50 %) et la moitié des survivants conservent une déficience fonctionnelle majeure. Les lignes directrices actuelles pour la prise en charge des traumatismes crâniens reposent sur des preuves limitées et la pratique est très variable, notamment en ce qui concerne les stratégies visant à améliorer l'apport d'oxygène au cerveau, comme la transfusion sanguine. La plupart des patients gravement malades souffrant d'un traumatisme crânien développeront une anémie, ce qui peut réduire l'apport d'oxygène à un cerveau traumatisé fragile. Alors que la pratique clinique s'oriente vers la transfusion de patients ayant un faible taux d'hémoglobine (Hgb), les experts ont exprimé des inquiétudes concernant les stratégies restrictives et le faible niveau de preuves sur lequel elles sont basées. En effet, on craint que l'anémie n'affecte négativement les résultats cliniques dans les cas de traumatismes crâniens.
Hypothèse de l'étude : Nous émettons l'hypothèse que, chez les patients adultes gravement malades souffrant d'un traumatisme crânien, une stratégie libérale de transfusion de globules rouges (déclenchée par une Hgb ≤100g/L) améliore les résultats fonctionnels à long terme par rapport à une stratégie restrictive (déclenchée par une Hgb ≤70g/L).
Conception de l'essai : Nous menons un essai randomisé pragmatique international ouvert en aveugle (PROBE) chez des patients gravement malades souffrant d'un traumatisme crânien.
Critères d'éligibilité : Nous recrutons des patients adultes (≥18 ans) admis aux soins intensifs avec un TBI contondant aigu (admission à l'hôpital dans les 24 heures suivant la blessure) modéré ou sévère (Glasgow Coma Score (GCS) ≤12) et un taux d'Hb ≤100 g/L. Nous excluons les patients qui reçoivent une transfusion après leur admission aux soins intensifs, qui ont des contre-indications ou une objection connue aux transfusions ou qui n'ont pas d'adresse fixe.
Interventions : Intervention expérimentale : stratégie transfusionnelle libérale : les patients du groupe de stratégie transfusionnelle libérale reçoivent une transfusion de GR si leur Hgb est ≤100 g/L. Intervention de contrôle : stratégie transfusionnelle restrictive : les patients du groupe de stratégie transfusionnelle restrictive reçoivent une transfusion de GR uniquement si leur Hgb est ≤70 g/L. L'intervention de l'essai est initiée dans les 3 heures chez les patients qui atteignent le seuil de transfusion dans leur groupe respectif afin d'éviter une exposition prolongée à des niveaux d'Hgb inférieurs à ce seuil. La stratégie de transfusion attribuée est appliquée à partir du moment de la randomisation jusqu'au décès ou à la sortie de l'unité de soins intensifs. Des méthodes visant à minimiser les biais et à garantir la faisabilité ont été mises en place.
Résultat principal :
Nous utilisons l'échelle de résultats de Glasgow étendue (GOSe) pour évaluer le résultat neurologique à 6 mois.1,2 L'échelle GOSe comprend huit niveaux de classement allant de 1 (décès, résultat le moins favorable) à 8 (bonne récupération supérieure, résultat le plus favorable) et constitue la mesure de résultats de référence en matière de traumatismes crâniens.
Résultats secondaires :
Nous évaluons la mortalité aux soins intensifs, à l'hôpital et à 6 mois. À 6 mois, nous mesurons l'indépendance fonctionnelle (FIM), la qualité de vie en utilisant l'EuroQoL 5-Dimension 5-Level (EQ- 5D-5L) (échelle générique) et la qualité de vie après une lésion cérébrale (QOLIBRI) (échelle spécifique à la lésion cérébrale), et l'auto-évaluation du questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) pour évaluer la dépression.
Résultats tertiaires :
Nous enregistrons le nombre d'unités de globules rouges transfusées en USI, le taux d'hémoglobine quotidien le plus bas, les infections, la durée de la ventilation mécanique et la durée du séjour en USI et à l'hôpital. Nous évaluons également les complications liées à la transfusion.
Taille de l'échantillon :
Nous inclurons 742 patients adultes dans 34 sites répartis dans 4 pays (Canada, Royaume-Uni, France, Brésil). -
RAFF4 : Un essai randomisé d’agents antiarythmiques pour améliorer la prise en charge des patients des services d’urgence souffrant de fibrillation auriculaire aiguë
RÉSUMÉ
Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04485195
La question de notre étude, qui consiste à comparer le vernakalant IV au procaïnamide IV, fait l'unanimité parmi les médecins urgentistes canadiens et n'a jamais fait l'objet d'une étude directe. Contexte : La fibrillation auriculaire (FA) provoque un rythme cardiaque rapide et irrégulier et constitue l'arythmie la plus fréquente observée dans les services d'urgence. Nous nous concentrerons sur les épisodes de FA d'apparition aiguë, qui se manifestent généralement <48 heures et sont très symptomatiques. La plupart des médecins urgentistes canadiens tentent de rétablir le rythme sinusal par cardioversion (CV), soit à l'aide de médicaments, soit par voie électrique. En cas d'échec de la CV médicamenteuse, les patients subissent généralement une CV électrique, qui est efficace mais souvent associée à des retards importants et à des événements indésirables (13,9% ; Stiell CJC 2022). Le médicament le plus couramment utilisé est l'ancienprocaïnamide intraveineux(IV) , dont le taux de conversion est de 52,2 %, le délai médian de conversion de 55 minutes et l'incidence des effets indésirables de 9,8 %. Le vernakalant IV , plus récent, aurait un taux de conversion de 65 %, un délai médian de conversion de 12 minutes et des effets indésirables de <1 % ; il a été approuvé au Canada en 2017, mais n'a connu qu'une adoption modeste.
La plupart des patients souffrant de FA aiguë occupent les moniteurs cardiaques des urgences pendant une période prolongée. Nous espérons que le vernakalant IV permettra des cardioversions plus rapides dans nos urgences canadiennes extrêmement encombrées. Nous émettons l'hypothèse que notre étude révélera que le vernakalant IV est supérieur, avec un taux de conversion plus élevé, des temps de conversion plus rapides et beaucoup moins d'effets indésirables. L'essai RAFF4 est un essai pragmatique ouvert qui nous permet de voir les performances réelles de ces médicaments dans des circonstances cliniques réelles.
Le recrutement a été retardé au cours de l'année écoulée en raison de la pandémie, mais nous avons recruté 190 patients, dont 75 % à Ottawa. Nous avons financé l'étude RAFF4 à l'aide de fonds provenant d'une bourse de la Fondation des IRSC détenue par le chercheur principal (IGS)- cette bourse expire au début de 2023, c'est pourquoi la demande actuelle est essentielle pour assurer l'achèvement de l'essai. Cipher Pharmaceuticals Inc. (Canada) offre un soutien sans restriction en fournissant gratuitement le vernakalant à tous les sites d'étude, mais ne donne pas d'argent.
Objectif de l'étude : Comparer le vernakalant IV au procaïnamide IV pour les patients souffrant de FA aiguë.
Primaire
Résultats :
conversion et maintien du rythme sinusal pendant au moins 30 minutes après la perfusion du médicament. Autres : durée du séjour aux urgences, événements indésirables et suivi à 30 jours.
Analyse primaire :
sur la base d'une intention de traiter, en utilisant une régression logistique multiple contrôlant les variables suivantes : âge, sexe, premier épisode ou épisode répété, temps écoulé depuis l'apparition de l'épisode, et antécédents d'insuffisance cardiaque.Méthodes : Conception : Essai comparatif pragmatique d'efficacité avec une comparaison ouverte et randomisée (1:1) des médicaments CV avec : i) IV vernakalant, et ii) IV procaïnamide. Stratifié par site.
Interventions : a) Vernakalant IV. Perfusion initiale de 3 mg/kg en 10 minutes, suivie si nécessaire d'une seconde perfusion de 2 mg/kg. b) Procaïnamide IV. Perfusion de 15 mg/kg en 60 minutes. Si les patients ne sont pas passés en rythme sinusal 30 minutes après la fin de la perfusion de l'un ou l'autre médicament, ils se verront proposer un CV électrique.
Cadre :
12 services d'urgence de soins tertiaires dans 5 provinces.Sujets : 340 patients souffrant de FA aiguë où le contrôle du rythme aigu est une option sûre.
Importance : Si le vernakalant IV s'avère plus efficace, plus rapide et plus sûr que le procaïnamide IV, les cliniciens disposeront d'une solution de rechange importante pour la cardioversion médicamenteuse de la FA aiguë. Les résultats de l'étude devraient conduire à des taux de conversion du rythme plus élevés et à des sorties plus rapides de nos urgences surchargées et devraient modifier la pratique clinique dans le monde entier.
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REVISE : Réévaluation de l’essai sur l’inhibition de l’érosion due au stress dans les unités de soins intensifs
REVISE est un essai clinique randomisé global dirigé par le Canada[NCT03374800] et mené par le Canadian Critical Care Trials Group, un partenaire d'ACT. Le chercheur principal mondial (Dr. D Cook) et le chercheur principal canadien (Dr. G Guyatt) sont canadiens. Le Global Methods Center se trouve à Hamilton, au Canada. La randomisation est en cours. Au 29 mars 2023, 3 992 des 4 800 patients ont été recrutés dans 63 centres internationaux ; il reste 808 patients à recruter. La soumission du manuscrit est prévue pour septembre 2024.
Résumé structuré
Contexte : Depuis 40 ans, la prévention pharmacologique des saignements gastro-intestinaux (GI) liés à l'ulcère de stress par la suppression de l'acidité constitue la norme de soins pour les patients sous ventilation mécanique en unité de soins intensifs (USI) [1]. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont plus couramment utilisés que les antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (ARH2). Des études observationnelles et notre récente méta-analyse en réseau suggèrent que les IPP peuvent augmenter le risque de pneumonie associée à la ventilation (PAV) et d'infection à Clostridioides difficile (CDI) [2,3]. En outre, un essai récent de grande envergure a soulevé des inquiétudes concernant un risque accru de décès associé au pantoprazole chez les patients les plus gravement malades [4]. Bien que dans cet essai les saignements gastro-intestinaux aient été moins fréquents dans le groupe pantoprazole, les saignements n'ont peut-être pas été importants pour le patient, et les chercheurs n'ont pas identifié d'autres avantages. En outre, un essai croisé en grappe portant sur 26 771 patients et évaluant les IPP par rapport aux ARH2 a également suggéré un risque accru de décès chez les patients les plus gravement malades recevant des IPP, ce qui suscite encore plus de doutes quant aux IPP dans le cadre des soins intensifs [5]. Étant donné que l'utilisation généralisée des IPP n'est peut-être pas dans le meilleur intérêt des patients gravement malades, la réussite de l'essai REVISE est cruciale d'un point de vue clinique, éthique et politique.
Objectifs : Déterminer, chez des patients sous ventilation mécanique, l'effet du pantoprazole par rapport au placebo sur le principal critère d'efficacité , à savoir les hémorragies digestives hautes cliniquement importantes, et sur le principal critère d'innocuité , à savoir la mortalité à 90 jours. Les résultats secondaires sont les hémorragies gastro-intestinales importantes pour le patient, la PVA et l'ICD, le traitement par substitution rénale et la mortalité hospitalière. Les résultats tertiaires sont les transfusions de globules rouges, la créatinine sérique, la durée de la ventilation mécanique, la durée du séjour en USI et la durée de l'hospitalisation.
Méthodes: REVISE est un essai randomisé mondial à fort impact portant sur 4 800 patients de l'unité de soins intensifs >âgés de 18 ans et dont la durée prévue de la ventilation mécanique est ≥48 heures. Les critères d'exclusion sont une hémorragie gastro-intestinale aiguë ou récente, une double thérapie antiplaquettaire, une thérapie antiplaquettaire et anticoagulante combinée, l'intention de retirer les soins avancés de réanimation ou un pronostic désespéré, et l'inscription antérieure à cet essai ou à un essai confusionnel. Le protocole prévoit soit un consentement éclairé a priori , soit un consentement éclairé pour poursuivre l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont randomisés selon une répartition fixe 1:1, stratifiée en fonction du centre et du fait qu'ils utilisaient ou non une suppression de l'acidité avant l'hospitalisation. La stratification en fonction de la suppression d'acide avant l'hospitalisation permettra d'évaluer une éventuelle hypersécrétion gastrique de rebond à la fin de la suppression d'acide [6] et une éventuelle modification du microbiome et du risque d'infection par la suppression d'acide à long terme [7]. Les pharmaciens de l'étude obtiennent l'allocation cachée à partir d'un site web protégé par un mot de passe ; tous les chercheurs et cliniciens, les patients et les familles sont en aveugle. Avec un consentement a priori ou différé, les patients sont randomisés pour recevoir 40 mg de pantoprazole ou un placebo par voie intraveineuse tous les jours pendant leur séjour aux soins intensifs jusqu'à 90 jours ou jusqu'à l'arrêt de la ventilation mécanique pendant >48 heures ; l'apparition d'une hémorragie gastro-intestinale cliniquement importante ; ou 3) le décès aux soins intensifs.
Collaboration internationale: REVISE est mené sous les auspices de l'International Forum for Acute Care Trialists en collaboration avec le Canadian Critical Care Trials Group [
www.ccctg.ca
], l'Australian and New Zealand Critical Care Trials Group [
www.anzicsctg.com
].
